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「三環系抗うつ薬を処方されたけれど、古いお薬と聞いて不安」「SSRIと何が違うのか」「副作用が多いって本当？」「なぜ今でも使われるの？」——三環系抗うつ薬（TCA）について、このような疑問を感じていませんか。このページでは、三環系抗うつ薬が脳に対してどのようにはたらくのかという「しくみ」から、科学的に確かめられた効果、幅広い使いみち、副作用、心臓への注意まで、横浜市中区・関内のみなとメンタルクリニックの精神科医がくわしく解説します。

なお、ここでご紹介する内容は、お薬を理解していただくための一般的な情報です。実際にどのお薬を使うか、どのくらいの量にするかは、お一人おひとりの症状や体質、これまでの経過をふまえて医師が判断します。自己判断での服用・中止は避けてください。

三環系抗うつ薬（TCA）とは

三環系抗うつ薬（Tricyclic Antidepressants＝TCA）は、世界で最初に登場した抗うつ薬です。1950年代に、化学構造のなかに環（リング）が3つ連なっていることから「三環系」と名づけられました。最初のイミプラミンが1957年に抗うつ作用を発見されて以来、長く使われてきた、抗うつ薬の“原点”です。日本で使われる主なものに、次のお薬があります。

アミトリプチリン（トリプタノール）：鎮静作用が強く、痛みの治療にも広く使われます。
クロミプラミン（アナフラニール）：セロトニンへの作用が強く、強迫症などに使われます。点滴の製剤もあります。
イミプラミン（トフラニール）：最初の三環系。うつ病のほか、夜尿症（おねしょ）にも使われます。
ノルトリプチリン（ノリトレン）：三環系のなかでは心臓への影響が比較的少ないとされます。
そのほか、トリミプラミン（スルモンチール）、ドスレピン（プロチアデン）など。

SSRIやSNRIが登場した今、三環系は多くの場合「第一選択」ではなくなりました。しかし後で述べるように、抗うつ効果そのものは、むしろ最も高い部類に位置づけられるという研究結果があり、特定の場面では今も欠かせないお薬です。

脳の中で何が起きているのか——強力だが「選択性がない」

三環系抗うつ薬の基本のはたらきは、SSRIやSNRIと同じく、セロトニンとノルアドレナリンの「取り込み口（再取り込み）」をふさいで、すき間に残る量を増やすことです。脳幹の縫線核から出るセロトニンが不安に関わる扁桃体などを鎮め、青斑核から出るノルアドレナリンが意欲・気力を支える——この2つの伝達を、三環系は非常に強力に高めます。

ただし、SSRI（セロトニンだけに「選択的」）やSNRI（2つの取り込み口に的をしぼる）と決定的に違うのは、三環系が「選択性を持たない」ことです。三環系は、セロトニン・ノルアドレナリンの取り込み口をふさぐと同時に、本来は関係のない、体のあちこちの受容体にも“ついで”に作用してしまいます。この“余計な作用”こそが副作用の正体であり、新しい抗うつ薬との最大の違いです。言いかえれば、三環系は「効果は強いが、的をしぼれていない」お薬なのです。

側鎖の違いで生まれる「個性」、そして活性代謝物

三環系は、中心の三環構造に付く「側鎖」の違いによって、薬剤ごとに性質が変わります。アミトリプチリンは眠気や抗コリン作用（後述）が強く、クロミプラミンはセロトニンの取り込み口をふさぐ力が特に強いといった具合です。さらに、もとのお薬（第3級アミン）が体内で代謝されてできる活性代謝物は、ノルアドレナリンの取り込み口を強くふさぐ性質に変わるものが多く、1剤のなかでセロトニンとノルアドレナリンの両方に作用が及びます。これも、三環系が強い効果を発揮する一因です。

抗うつ効果は、科学的にどう評価されているか

「古い薬は効果も劣るのでは」と思われがちですが、実際は逆です。ここは大切なので、科学的な知見を正確にお伝えします。

2018年に医学誌『ランセット』に発表された、21種類の抗うつ薬を比較した史上最大規模の研究（ネットワークメタ解析）では、数ある抗うつ薬のなかで三環系のアミトリプチリンが、効果の指標で最も高い評価を受けました。これは、SSRIやSNRIをも上回る結果でした。直接比較した試験では「三環系とSSRIの効果に大きな差はない」とするものも多いのですが、こうした大規模解析を総合すると、三環系の抗うつ効果は、現在あるすべての抗うつ薬のなかでもトップクラスと考えられています。

ではなぜ第一選択でないのかというと、答えは「効果」ではなく「続けやすさ（忍容性）」にあります。三環系は効果が高い反面、後述する副作用が出やすく、途中で飲めなくなる方が新しい薬より多いのです。つまり現在の位置づけは、「効果は十分に証明されているが、副作用の負担を考えて使う場面を選ぶ薬」と整理できます。「古い＝劣る」ではない、という点をぜひ知っておいてください。

“余計な作用”はなぜ起こるのか——3つの受容体の遮断

三環系の副作用は、次の3つの受容体を“ついで”に遮断してしまうことから、機序がはっきり説明できます。

① ムスカリン受容体の遮断（抗コリン作用）

アセチルコリンが結びつくムスカリン受容体を遮断するため、口の渇き・便秘・尿の出にくさ・目のかすみ・動悸などが起こります。とくに前立腺肥大のある方では尿閉、緑内障（閉塞隅角型）のある方では眼圧上昇のおそれがあり、これらは三環系が使えない・慎重を要する理由になります。ご高齢の方では、もの忘れやせん妄の引き金になることもあります。

② ヒスタミンH1受容体の遮断

H1受容体を遮断するため、眠気・だるさ・体重増加が起こります。不眠や焦りの強いうつでは、この鎮静が役立つこともあり、アミトリプチリンが就寝前に処方されるのはこのためです。

③ α1アドレナリン受容体の遮断

血管の緊張に関わるα1受容体を遮断するため、立ちくらみ・起立性低血圧・ふらつきが起こります。とくにご高齢の方では、転倒・骨折の原因になるため注意が必要です。なお、ノルトリプチリンやドスレピンは、このα1遮断が比較的弱く、立ちくらみが出にくいとされます。

最も重要な注意——心臓への作用と、過量服用の危険

三環系で、ほかの抗うつ薬以上に知っておかなければならないのが、心臓への作用です。三環系は、心臓の電気の流れを担う「ナトリウムチャネル」を抑える作用を持つため、不整脈や、心電図の異常（QT延長・伝導障害など）を起こすことがあります。もともと心臓に病気のある方や、心筋梗塞の回復初期の方では、慎重な使用や使用の見合わせが必要です。

そして最も重大なのが、過量服用（一度に大量に飲んでしまうこと）が命に関わるという点です。三環系は、SSRIなどに比べて過量服用時の致死性が高く、重い不整脈・けいれん・意識障害から死に至ることがあります（血液中の濃度が一定以上になると重症化します）。このため、自殺の危険がある方への処方には特別な慎重さが求められ、一度にお渡しする量を制限するなどの配慮が行われます。お薬は必ず指示された量を守り、ご家族にも適切な管理をお願いすることがあります。

なぜ効くまでに2〜4週間かかるのか

三環系も、ほかの抗うつ薬と同様に、効果を実感するまでに2〜4週間ほどかかります。お薬を飲むとセロトニンやノルアドレナリンは比較的早く増えますが、それを送り出す神経のセンサー（自己受容体）の感度が下がってブレーキがゆるむまでに1〜2週間、さらに脳が変化し適応していく（神経の可塑性、BDNFの増加、海馬での神経の成長など）のに時間がかかるためです。効果が乏しく感じる時期も、脳が変化していく途中です。一方で、眠気や鎮静、痛みへの作用は、比較的早くから現れます。

適応が広い——三環系が活躍する場面

三環系のもうひとつの強みが、使いみちの広さです。長い歴史のなかで、うつ病以外のさまざまな症状にも効果が確かめられてきました。

うつ病・うつ状態：とくに重症のうつや、入院を要するうつ、ほかの抗うつ薬で十分よくならなかったうつ（難治例）で、しっかりした効果を期待して用いられます。
強迫症（強迫性障害）：クロミプラミン（アナフラニール）は、セロトニンへの強い作用から、強迫症に対する効果が古くから確立しています。強迫症治療の“基準薬”のひとつです。
神経障害性の痛み：アミトリプチリンなどは、糖尿病や帯状疱疹のあとの神経の痛みなどに、うつとは独立した鎮痛作用を発揮します（痛みを抑える神経のはたらきを高めるため)。
頭痛の予防：片頭痛・緊張型頭痛の「予防薬」として、少量で用いられます。
夜尿症（おねしょ）：イミプラミンが用いられることがあります。
そのほか：不安・焦燥や不眠をともなううつで、鎮静作用を活かして用いられることもあります。

このように、「気分」だけでなく「痛み」「強迫」「頭痛」「夜尿」までカバーできるのが三環系の特徴で、これらの症状が重なっている方では、1剤でまとめて対応できる利点になります。

血中濃度・体の中での動き（薬物動態）

三環系は、主に肝臓のCYP2D6・CYP2C19といった酵素で代謝されます。このCYP2D6のはたらきには生まれつきの個人差があり、はたらきが弱いタイプの方では血中濃度が高くなりやすく、副作用（とくに心臓への作用）が出やすくなることがあります。半減期は薬剤により異なりますが、おおむね長めです。前述のとおり活性代謝物にもはたらきがあり、もとのお薬と代謝物の両方が効果を支えます。

三環系は、「効果が出る血中濃度」と「危険な血中濃度」の幅（治療域）が狭いお薬です。そのため、必要に応じて血液中の濃度を測定しながら（血中濃度モニタリング）、安全な範囲で効果が出るよう、慎重に量を調整することがあります。これは新しい抗うつ薬にはあまりない、三環系ならではの管理です。

ほかの抗うつ薬との違い・使い分け

三環系（TCA）：抗うつ効果はトップクラスだが、抗コリン作用・眠気・立ちくらみ・心臓への作用が出やすく、過量時の危険も高い。強迫症・痛み・頭痛・難治例などで活躍します。
SSRI・SNRI：的をしぼってはたらくため、三環系の“余計な作用”が大幅に少なく、安全性・続けやすさで優れます。多くの場合の第一選択です。
NaSSA（ミルタザピン）・S-RIM（ボルチオキセチン）：それぞれ別のしくみを持ち、副作用のプロフィールが異なります。

抗うつ薬全体の位置づけは、うつ病の治療（3）｜薬物療法各論もあわせてご覧ください。

副作用と注意点（まとめ）

多くは前述の受容体への作用と表裏一体です。

抗コリン作用：口の渇き・便秘・尿の出にくさ・目のかすみ。緑内障・前立腺肥大の方は要注意。
眠気・体重増加：H1遮断によるもの。
立ちくらみ・起立性低血圧：α1遮断によるもの。とくに高齢者で転倒に注意。
心臓への作用：不整脈・心電図異常。過量服用は命に関わります。
飲み始めの落ち着かなさ（賦活症候群）：とくに若い方では注意が必要です。
低ナトリウム血症・セロトニン症候群：まれにみられます。急な高熱・震え・混乱などがあれば早めに受診を。

急にやめない——減薬・中止のときの注意

三環系も、自己判断で急にやめると、吐き気・頭痛・不安・不眠・体のだるさなどの中断にともなう症状が出ることがあります（抗コリン作用が急に切れることも関係します）。これは依存とは別の現象ですが、つらいものです。よくなってきてお薬を減らす・やめるときも、必ず医師と相談しながら、少しずつ進めてください。

妊娠・授乳を考えている方へ

妊娠中・授乳中、またはこれから妊娠を考えている方は、お薬を続けるかどうかを自己判断で決めず、必ず医師にご相談ください。お薬を続けることの利益と、控えることの利益を、お一人おひとりの状況に合わせて一緒に考えていきます。急な中断はかえってよくないこともありますので、まずはご相談ください。

飲み合わせの注意

市販薬・サプリメント・ほかの医療機関で処方されたお薬も含め、使っているものは必ず医師・薬剤師にお伝えください。

MAO阻害薬：併用できません。
ほかのセロトニンに作用するもの：ほかの抗うつ薬、片頭痛のお薬（トリプタン系）など。セロトニン症候群に注意します。
抗コリン作用のあるお薬：一部の胃腸薬・風邪薬・抗ヒスタミン薬など。口の渇き・便秘・尿閉が強まることがあります。
CYP2D6に関わるお薬：三環系の血中濃度が上がることがあります。
心臓・血圧に作用するお薬：不整脈や血圧低下に注意します。

日常生活での注意

車の運転・機械の操作：眠気・めまい・目のかすみが出ることがあります。飲み始めや量を変えた時期はとくに注意が必要です。
お酒（アルコール）：眠気が強まるため、おすすめできません。
立ち上がるとき：立ちくらみを防ぐため、急に立ち上がらず、ゆっくり動きましょう。
お薬の管理：過量服用は危険です。指示された量を守り、保管にも気をつけてください。

よくあるご質問

古い薬と聞きましたが、効果は劣るのですか？

いいえ。大規模な比較研究では、三環系のアミトリプチリンが抗うつ効果でもっとも高い評価を受けるなど、効果はむしろトップクラスです。第一選択でないのは、効果ではなく副作用の負担（続けやすさ）の問題です。

なぜSSRIより副作用が多いのですか？

三環系は、セロトニン・ノルアドレナリンの取り込み口だけでなく、ムスカリン・ヒスタミン・α1という“余計な”受容体にも作用してしまうためです。SSRIはこれらを避けて的をしぼっているため、副作用が少なくなっています。

うつ以外にも使われるのですか？

はい。強迫症、神経障害性の痛み、片頭痛・緊張型頭痛の予防、夜尿症など、幅広く用いられます。これらが重なっている場合に1剤で対応できる利点があります。

心臓に持病がありますが大丈夫ですか？

三環系は心臓への作用があるため、心臓の病気がある方では慎重な判断が必要です。持病は必ずお伝えください。状況によっては別のお薬を選びます。

飲み始めに口が渇いたり眠かったりしますが、続けて大丈夫ですか？

これらは三環系によくみられる作用で、続けるうちに和らぐこともあります。つらい場合や、尿が出にくい・立ちくらみが強いといった場合は、がまんせず早めにご相談ください。

ご相談ください

関内駅すぐのみなとメンタルクリニックでは、お一人おひとりの症状や体質、生活に合わせて、お薬を選び、ていねいに調整していきます。「三環系を提案されたが不安」「副作用が気になる」「ほかの薬で効果が足りなかった」「痛みと気分の落ち込みが重なっている」といったご相談も、どうぞお気軽にお聞かせください。横浜市中区・関内を中心に、馬車道・桜木町・みなとみらいエリアからもお越しいただけます。

この記事の監修者

田邊陽一郎（精神保健指定医・精神科専門医・日本医師会認定産業医・難病指定医）
医療法人鴻志会みなとメンタルクリニック理事長。秋田大学医学部卒業後、東北での精神科救急・被災地医療、神奈川での在宅医療を経て、現職。うつ病・不安障害・睡眠障害・認知症などを中心に診療。

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